• Medicamentos: cetoconazol, cimetidina, nitrofurantoína, imunossupressores, quimioterápicos, antioandrógenos, esteróides anabolizantes.

• Drogas: marijuana, cocaína, álcool, heroína, LSD, ”crack’’.

• Doenças infecciosas: sexualmente transmissíveis (DST), parotidite viral, tuberculose, hanseníase.

• Estrógenos: endógenos (hepatopatias, obesidade) e exógenos (alimentos, pesticidas, medicamentos).

• Doenças crônicas: diabetes melito, arteriosclerose, insuficiência renal, lúpus eritomatoso sistêmico, hipertensão arterial sistêmica, sarcoidose.

• Fatores ocupacionais e ambientais: calor, luz, radiação eletromagnética, vibração, ruído, metais pesados.

• Estresse.

• Fatores imunológicos: biópsia testicular, trauma, infecção, vasectomia.

• Tabagismo.

• Idade avançada.

• Radiação ionizante.

• Varicocele.

• Agentes químicos.
  
  
• Criptorquidia e ectopia testicular.

• Desnutrição.

• Neoplasias - testículos, próstata, bexiga, hipófise, fígado, entre outros.

• Alterações genéticas.

SUBSTÂNCIAS E DROGAS Gonadotóxicas

1.Introdução:

O sistema reprodutivo masculino consiste em um número de órgãos individuais atuando em conjunto para produzir espermatozóides funcionais, e para depositar estes gametas no trato reprodutivo feminino. Esta produção de espermatozóides é denominada espermatogênese. A espermatogênese é um processo elaborado de diferenciação celular começando com uma célula tronco germinativa e não diferenciada, a espermatogônia, e terminando com uma célula móvel completamente diferenciada e especializada chamada espermatozóide.

Todo o processo reprodutivo nos homens depende de uma série de interações biológicas, envolvendo órgãos múltiplos, inúmeros tipos celulares e tipos de moléculas, bem como uma coordenação de eventos fisiológicos precisa. Apesar da complexidade do sistema reprodutivo masculino, este sistema biológico é totalmente vulnerável a certos fatores ambientais, físicos e químicos.

Os principais mecanismos de falência reprodutiva são mediados por efeitos citotóxicos, geralmente causados por drogas e substâncias químicas. Estas substâncias denominadas gonadotóxicas podem agir no eixo hipotálamo-pituitário-gonadal, nos testículos (principalmente no epitélio germinativo), na espermatogênese, no epidídimo, no sistema ductal e nas glândulas acessórias. Este grupo de gonadotoxinas representa uma das causas de infertilidade masculina, entretanto com a possibilidade de ser efetivamente tratada pela interrupção do tratamento (ou uso da substância), ou remoção do paciente do ambiente tóxico. Algumas gonadotoxinas incluem cigarro, álcool, maconha, cocaína, esteróides anabolizantes, bem como alguns medicamentos de uso comum.

ALTERAÇÕES DA ESPERMATOGENESE

Alguns medicamentos podem interferir na espermatogênese, alterando os parâmetros seminais (concentração, motilidade, morfologia). A intensidade de ação destas substâncias depende tanto da dose utilizada como da duração do tratamento, sendo que, quanto maior a duração do tratamento e a dose administrada, maior o dano causado ao organismo.

Há uma dificuldade em se identificar quais substâncias atuam deleteriamente sobre a função testicular, já que pesquisas feitas "in vitro" podem não demonstrar o mesmo efeito in vivo. Além disso, enquanto algumas substâncias mostram especificidade de ação sobre órgãos e tipos celulares em particular, outras têm amplo efeito atingindo diversos locais.

Tendo em vista que muitas drogas, medicamentos e outras substâncias químicas apresentem efeitos tóxicos para o trato reprodutivo masculino, sendo capazes de alterar os parâmetros seminais, torna-se essencial, que no momento da coleta do sêmen, o paciente seja questionado quanto ao uso de quaisquer substâncias nos últimos 6 meses.

2.Medicamentos que diminuem a concentração espermática "in vivo":

Acetato de Leuprolida

Oligozoospermias de moderadas a acentuadas na vigência do tratamento.

Acetato de Megestrol

Oligozoospermias em tratamentos prolongados.

Ácido Valpróico

Medicamento utilizado como anticonvulsivante, causa oligoastenoteratozoospermia com dosagens iguais ou superiores a 750 mg/dia. É dose e tempo dependentes.

Azatioprina

Oligozoospermias são freqüentes durante o uso da droga e podem perdurar por algum tempo após.

Bicalutamida

Oligozoospermias graves ou azoospermia, dependendo do tempo de tratamento e dose utilizada.

Bussulfan

Azoospermias e atrofia do epitélio germinativo podem ocorrer na maioria dos casos. Oligozoospermias podem ocorrer nas doses terapêuticas preconizadas.

Captopril

Ocorrência de oligozoospermia em uma porcentagem considerável dos pacientes. Inibição da interação espermatozóide-oócito.

Cetoconazol, Ketoconazol e Imidazol

Alteração do eixo hipotálamo-pituitário-gonadal com disfunção testicular, também afeta diretamente as células de Leydig. Alteração hepática interfere com o metabolismo da testosterona. Diminuição da concentração de espermatozóides em tratamentos prolongados, com 800 a 1200 mg/dia. Casos de azoospermia podem ocorrer ocasionalmente.

Ciclosporina

Causa diminuição nos níveis séricos de testosterona, agindo diretamente nas células de Leydig e/ou alteração no eixo hipotálamo-pituitário-gonadal, seu uso crônico pode levar a oligozoospermia grave e azoospermia.

Cimetidina

Causa redução reversível nas variáveis seminais via efeito sobre o eixo hipotálamo-pituitário-gonadal.

Ciproterona

Em altas doses pode inibir totalmente a espermatogênese. O retorno à normalidade, quando ocorre, se dá após vários meses de suspensão da medicação.

Clorambucil

Oligozoospermia grave, azoospermias.

Cloridrato de Procarbazina

Pode haver quadros de azoospermia ou oligozoospermia durante o uso do medicamento.

Colchicina

Apresenta uma potente ação anti-espermatogênica, levando a freqüentes casos de oligozoospermia e mais raros casos de azoospermias: a maioria reversíveis.

Danazol

Pode provocar casos de oligozoospermias em tratamentos longos.

Decanoato de Nandrolona

Suspensão da espermatogênese geralmente nos tratamentos prolongados e na sua vigência. A recuperação pode demorar e é tempo e dose dependente.

Decanoato de Testosterona

Efeitos semelhantes ao 17-Decanoato de Nandrolona.

Demeclociclina

Apresenta ação anti-espermática, age na espermatogênese, podendo em alguns casos, provocar azoospermia permanente.

Diethylstilbestrol (DES) e Estradiol

Diminuição da concentração sérica de LH e de testosterona, com subseqüente atrofia testicular.

Espirolactona

Produz oligozoospermia por deprimir a síntese da testosterona.

Etanol

Os efeitos do álcool parecem mais ligados a alterações cromossômicas, durante a espermatogênese, do que propriamente dito nas contagens e motilidade de espermatozóides, muito embora, há dados que relacionaram o etilismo à diminuição da espermatogênese.

Finasterida

Oligozoospermias acentuadas durante o tratamento.

Fluconazol

Oligozoospermias transitórias ao tratamento.

Fluoxy Mesterolona

Oligozoospermias transitórias, em tratamento prolongados.

Flutamida

Oligozoospermias transitórias, dose e tempo dependentes para a recuperação.

Goserelina

Oligozoospermias leves a moderadas em tratamentos prolongados.

Gossypol

Os dados da literatura são contraditórios, não havendo consenso entre os pesquisadores, mas a indicação deste, derivado do caroço do algodão, é para produção de azoospermia como pílula do homem.

Griseofulvina

Oligozoospermias leves a moderadas. Casos de azoospermias definitivas em tratamentos prolongados (maior freqüência nas alterações cromossômicas).

Haloperidol

Oligozoospermias moderadas a acentuadas durante o tratamento. Os quadros dependem da dose e tempo de tratamento.

Itraconazol

Oligozoospermias leves, moderada ou acentuadas e azoospermias em tratamentos prolongados e com doses elevadas (acima de 800 mg/dia). A recuperação pode ser lenta.

Menotrofina

Pode causar quadros variáveis de oligozoospermias, geralmente dependentes da dose e tempo de tratamento.

Metiltestosterona

Oligozoospermias e hipospermias transitórias, dose e tempo terapêuticos dependentes.

Metrotexato

Tem potente ação anti-espermatogênica, levando a quadros variáveis de oligozoospermias e azoospermias, dose dependentes, muitas vezes definitivos.

Mezalazina

Quadros variáveis de oligozoospermias e azoospermias.

Pimozida

Oligozoospermias transitórias ao tratamento.

Pirimetamina

Oligozoospermias variáveis, em tratamentos prolongados, a maioria reversíveis.

Reserpina

Oligozoospermias variáveis dependendo do tempo de tratamento. Raros casos de azoospermias transitórias.

Ribavirina

Oligozoospermiass variáveis e azoospermia, transitórios ao tratamento.

Ritonavir

Casos de oligozoospermias transitórias.

Sulfassalazina

Um dos mais conhecidos agentes tóxicos aos espermatozóides, pode provocar quadros de oligozoospermias variáveis e azoospermias, muitas vezes definitivos.

Tabaco

O tabagismo pode a longo prazo produzir casos de oligozoospermia, azoospermia e astenozoospermia.

Trimetoprina

Produz quadros de oligozoospermias leves em tratamento prolongado. Potencializa ação de outras drogas anti espermatogênese.

Undecanoato de Testosterona

Produz quadros de oligozoospermia e hipospermia, dependendo da dose e tempo de uso da droga.

Drogas de Abuso

Tanto as anfetaminas, cocaína, heroína, maconha, ópio, tabaco e álcool levam a depressão da espermatogênese com diminuição da concentração, contagem espermática e  anormalidade da morfologia. Estas substâncias agem no eixo hipotálamo-pituitário-gonadal, com diminuição dos níveis plasmáticos de testosterona e efeito direto nas células de Leydig. A cocaína também tem um efeito secundário sobre as gônadas.

3. Medicamentos que diminuem a motilidade dos espermatozóides "in vivo":

Acetato de Megestrol

Acentuada ação sobre a motilidade dos espermatozóides.

Acetato de Leuprolida

Produz quadros de astenozoospermias variáveis durante o tratamento.

Ácido Valpróico

Medicamento utilizado como anticonvulsivante, causa oligoastenoteratospermia com dosagens iguais ou superiores a 750 mg/dia. É dose e tempo dependentes.

Fenitoína

A motilidade pode ter quedas da ordem de 20%, em tratamentos prolongados.

Gassypol

Significante redução da motilidade dos espermatozóides observada após 1 mês de tratamento com 10mg/dia.

Griseofulvina

Astenozoospermias podem ser transitórias ou definitivas, dependendo da dose e tempo de tratamento.

Haloperidol

Astenozoospermia transitória e dose dependente.

Reserpina

Produz quadros de astenozoospermias transitórias ou definitivas dependendo do tempo e dose do tratamento.

 Tabaco

Astenozoospermias variáveis ocorrem em função do tempo de vício e número de cigarros/dia.

Timetropina

Quadros variáveis em tratamentos prolongados.

Drogas de Abuso

Tanto as anfetaminas, cocaína, heroína, maconha, ópio, tabaco e álcool levam a depressão da espermatogênese com diminuição da concentração, contagem espermática e  anormalidade da morfologia. Estas substâncias agem no eixo hipotálamo-pituitário-gonadal, com diminuição dos níveis plasmáticos de testosterona e efeito direto nas células de Leydig. A cocaína também tem um efeito secundário sobre as gônadas.

Gossypol

Acentuada diminuição da motilidade após incubação prolongada.

4. Medicamentos que não tem ação sobre a motilidade dos espermatozóides "in vitro":

Cimetidina          Naproxeno          Ranitidina

5. Nomes comerciais dos principais medicamentos:

Acetato de Leuprolida
- Lupron, Lupron Depot, Acetato de Leprolide.

Acetato de Megestrol
-Megestat.

Ácido Valpróico
-Depakene.

Bicalutamida
-Casodex.

Bussulfano
-Myloran.

Captopril
-Capoten, Captopril, Catoprol, Hipocatril, Lopril-D.

Cetoconazol
-Cetoconazol Comprimidos, Cetonax, Cetonil, Cetozol, Fungoral, Ketocon, Ketonan, Miconan, Nizonal.

Cimetidina
-Cimetidina, Cimetil, Cimex-Retard, Cimatidine, Duomet, Etidine, Gastrodine, Leveran, Neocidine, Prometidine, Tagamet, Ulcedine, Ulcedor, Ulcenon, Ulceracis, Ulcerase, Ulcimet, Up Mep, Zagastrol.

Ciproterona
-Androcur, Climene, Diane.

Clorambucil
-Leukeran.

Cloridrato de Anfepromona
-Dualid S, Hipofagin, Inibex, Moderine.

Colchicina
-Colchicina Enila.

Danazol
-Lagodal.

Decanoato de Nandrolona

-Deca-Durabolin, Dermadin, Topidexa.

Decanoato de Testosterona (e outros derivados)
-Androxon. Deposteron, Durateston, Estandron P, Testiormina, Tesurene, Trinestril.

Espirolactona
-Aldactone, Aldazida, Lasilactona.

Fenitoína

-Epelin, Fenital, Fenitoína, Hidantal.

Finasterida
-Fenasten, Nasterid, Proscar, Prostide, Reduscar.

Fluconazol
-Candizol, Fluconal, Fluconazol, Flunazol, Lerlus, Minopax, Zoltec.

Fluoroxy Mesterolona
-Proviron.

Flutamida
-Eulexin, Flutamida, Tecnoflut.

Goserelina
-Zoladex.

Griseofulvina
-Fulcin, Sporostatin.

Haloperidol
-Haldol, Haloperidol.

Itraconazol
-Itraconazol, Sporanox, Traconal.

Metiltestosterona
- Garbomon, Gerosenil, Novosep, Testofran, Testonus.

Metotrexato
-Methotrexate, Metotrexato, Metrotex.

Naproxeno
-Naprosyn, Flanax.

Pentoxifilina
-Pentox, Trental.

Pimozida
-Orap.

Pirimetamina
-Clopirim, Daraprim.

Ranitidina
-Ranidin, Antagon, Antak, Label, Logat, Randan, Aanitidina, Ranitil, Regalil, Ulcoren, Zadine, Zyllium.

Reserpina
-Ortoserpina, Reserpina, Adeltan-Esidrex, Higroton-Reserpina, id-Sedin, Terbolan, Vagoplex.

Ribavirina
-Virazole.

Ritonavir
-Naruir.

Sulfassalazina
- Azulfin, Salazoprin.

Tamoxifeno
-Novaldex, Tamofen, Tamoxifeno, Tectotax, Tamoxifen, Temoxifeno.

Trimetropina
-Mais de 60 especialidades.

Undecanoato de Testosterona
-Androxon.

6. Referências:

1.   Lipshultz, L. I., Howards, S. S.: Infertility in the male. Mosby, Third edition. 22:397-401, 1997.

2. Scialli, A. R., Zinaman, M. J.: Reproductive Toxicology and Infertility. MacGraw-Hill. 4:61-71,1993.

3. Piva, S., Ruggeri, L. S.: Medicamentos que Interferem na Contagem de Espermatozóides e sua Motilidade. Laes & Haes. 100-110,2000.